มักเกิดขึ้นเนื่องจากมีการลุกลามของเชื้อแบคทีเรีย (เช่น สแตฟีโลค็อกคัส เชื้อแบคทีเรียชนิดไม่พึ่งออกซิเจน) จากอวัยวะใกล้เคียงที่มีการอักเสบอยู่ก่อน เช่น หูชั้นกลางอักเสบ โพรงมาสตอยด์อักเสบ ไซนัสอักเสบ รากฟันเป็นหนอง เป็นต้น หรืออาจแพร่กระจายผ่านทางกระแสเลือดจากแหล่งติดเชื้ออื่น ๆ เช่น เยื่อบุหัวใจอักเสบ โรคหัวใจแต่กำเนิดชนิดมีอาการเขียว (cyanotic congenital heart disease) โรคติดเชื้อเรื้อรังในปอด (เช่น ฝีปอด ภาวะมีหนองในโพรงเยื่อหุ้มปอด หลอดลมพอง) ภาวะโลหิตเป็นพิษ เป็นต้น หรืออาจได้รับบาดเจ็บที่ศีรษะ (เช่น ถูกยิงผ่านกะโหลกศีรษะเข้าไปในเนื้อสมอง กะโหลกศีรษะแตก) แล้วมีเชื้อโรคแปดเปื้อนเข้าไปในสมอง
อาจพบเป็นภาวะแทรกซ้อนของเยื่อหุ้มสมองอักเสบ
ในผู้ป่วยเอดส์อาจเป็นฝีสมองจากโปรโตซัว (ได้แก่ Toxoplasma gondii)
นอกจากนี้ยังอาจเกิดจากเชื้อรา เช่น แอสเปอจิลลัส